پاسخ ایمنی شامل دو سیستم مکمل، همورال و سیستم ایمنی است. در سیستم همورال( که علیه عفونت های باکتریایی و ویروس های خارج سلولی عمل می کند) پروتئین هایی به نام ایمونوگلبولین یا آنتی بادی عمل می کنند. این پروتئین ها به باکتری ها، ویروس ها و مولکول های بزرگ خارجی اتصال یافته و آنها را برای تخریب نشان دار می کنند. ایمونوگلبولین ها 20% پروتئین های خون را تشکیل می دهند و توسط لنفوسیت های B تولید می شوند.
ماهیت ایمونوگلبولین:
آنتی بادی گلیکوپروتئینی است متعلق به خانواده پروتئینی ایمونوگلبولین(Ig) که وزن مولکولی آن بین 160000 تا 970000 است. مولکول های آزاد آنتی بادی را پلاسماسل ها( که از تکثیر و تمایز دودمان های لنفوسیت B به وجود می آیند) ترشح می کنند. آنتی بادی های ترشح شده یا در پلاسما گردش می کنند و در موقع لزوم رگ های خونی را ترک نموده و به بافت ها می رسند و یا اینکه در ترشحات برخی اپی تلیوم ها وجود دارند. سایر آنتی بادی ها مولکول هایی آزاد نیستند بلکه پروتئین های غشایی سراری سطح لنفوسیت ها هستند.
آنتی بادی ها از دو زنجیره پلی پپتیدی سبک و یکسان و دو زنجیره پلی پپتیدی سنگین و یکسان تشکیل شده اند که از طریق پیوندهای دی سولفیدی و نیروهای غیر کووالان به هم اتصال یافته اند. برخی آنتی بادی ها دارای 10 زنجیره سبک و 10 زنجیره سنگین می باشند که منجر به ایجاد ایمونوگلبولین های با وزن مولکولی بسیار بالا می شود. بخش کربوکسیل انتهایی و منفرد مولکولهای زنجیره سنگین منطقهFc نام دارد. مناطق Fc برخی از ایمونوگلبولین ها را گیرنده های موجود در غشاء انواع مختلف سلول ها شناسایی می کنند و به همین دلیل آنتی بادی ها می توانند به سطح این سلول ها متصل شوند. 110 اسید امینه نخست که نزدیک بخش آمینی انتهایی از زنجیره سبک وسنگین قرار دارند، در بین آنتی بادی های مختلف متفاوت اند و به همین دلیل به آن اصطلاحا منطقه متغیر گفته می شود. جایگاه اتصال که قابلیت شناسایی و اتصال به اپی توپ های( ساختمانی مولکولی در آنتی ژن) خاصی را دارد، متشکل از مناطق متغیر یک زنجیره سنگین و یک زنجیره سبک است. بنابراین هر مولکول آنتی بادی دارای دو منطقه اتصالی برای آنتی ژن است و هر دو منطقه برای یک آنتی ژن واحد می باشد. ناحیه ثابت آنتی بادی سایر ویژگی های آنرا مشخص می کند. مانند قابلیت انتشار در بافت ها، اتصال آنتی بادی به ساختارهایی خاص در بافت ها، اتصال به کمپلکس کمپلمان، میزان سهولت عبور آنتی بادی از غشاها و سایر ویژگی های بیولوژیک آنتی بادی.
آنتی بادی ها به طور اختصاصی به ساختمان شیمیایی خاص متصل می شوند و آنرا ازتمامی ساختمان های دیگر تمایز می دهند. سازمان دهی اسیدهای آمینه برای هر آنتی ژن خاص، شکل فضایی متفاوتی دارد؛ بنابراین وقتی یک آنتی ژن در تماس با آن قرار می گیرد، گروههای فرعی آنتی ژن مثل تصویر آینه ای دقیقا بر گروههای فرعی آنتی بادی منطبق می شوند و اجازه می دهند اتصالات محکم و سریعی بین آنتی ژن و آنتی بادی ایجاد گردد. انسان قادر به تولید میلیاردها نوع آنتی بادی مختلف با ویزگی های اتصالی متفاوت است. تنوع آنتی بادی ها حاصل همایش مجدد(Reassembly) تصادفی(!) یک سری قطعات ژن ایمونوگلبولین از طریق مکانیسم نوترکیبی ژنتیکی می باشند.
ماهیت ایمونوگلبولین ها
انواع اصلی آنتی بادی ها در بدن انسان عبارت اند از: IgG,IgA,IgM,IgE,IgD .
IgG: فراوانترین نوع اامونوگلبولین و 75% ایمونوگلبولین سرم را تشکیل می دهد. در خلال پاسخ های ایمنی به میزان زیادی تولید می شود. IgG تنها ایمونوگلبولینی است که از سد جفتی عبور کرده و به سیستم گردش خون جنین منتقل می شود و برای مدت زمان مشخصی نوزاد را در مقابل عفونت ها محافظت می کند.
IgA: مهم ترین ایمونوگلبولینی است که در ترشحاتی مانند ترشحات بینی، برونش، روده، پروستات، اشک، کلستروم، بزاق و مایع واژن یافت می شود. IgA در ترشحات به صورت ساختارهای دوتایی یا سه تایی به نام IgA ترشحی دیده می شود که شامل دو یا سه مولکول تکی IgA می باشد. این مولکول تکی با یک زنجیره پلی پپتیدی به نام پروتئین J به هم متصل هستند وبا پروتئین دیگری به نام جزؤ ترشحی یا انتقالی ترکیب شده اند. چون IgA ترشحی در برابر بسیاری از آنزیم ها مقاومت می کند لذا در ترشحات باقی می ماند و از بدن در مقابل تکثیر میکرواورگانیسم ها محافظت می کند. ساختارهای تکی IgA و پروتئین J را پلاسماسل های موجود در لافینا پروپریای اپی تلیوم مجاری گوارشی، تنفسی و ادراری ترشح می کنند. جزؤ ترشحی توسط سلول های اپی تلیال مخاط ترشح می شود و هنگامی که از طریق سلول های اپی تلیال انتقال می یابد، به ساختار چند تایی IgA اضافه می شود.
IgM: حدودا 80% ایمونوگلبولین خون را شامل می شود و معمولا به صورت یک ساختار پنج تایی است. IgM به همراه IgD، ایمونوگلبولین اصلی ایست که در سطح لنفوسیت های B یافت می شود. این دو نوع ایمونوگلبولین هم به صورت آزاد ودر گردش خون و هم به شکل متصل به غشا هستند. IgM متصل به غشای یک لنفوسیت به عنوان گیرنده خاص لنفوسیت برای آنتی ژن ها عمل می کند. نتیجه این واکنش متقابل تکثیرو تمایز بیش تر لنفوسیت های B به پلاسماسل های ترشح کننده آنتی بادی است. IgM ترشح شده زمانی که به آنتی ژن متصل باشد در فعال کردن سیستم کمپلمان بسیار مؤثر است.
IgE: معمولا به صورت یک ساختار تکی است. از آنجایی که منطقه Fc این ایمونوگلبولین تمایل زیادی به گیرنده های سطح ماست سل ها و بازوفیل ها دارد، پس از ترشح از پلاسماسل ها به این گیرنده ها می چسبند و فقط مقادیر اندکی از آن در خون یافت می شود. زمانی که مولکول IgE موجود بر سطح ماست سل ها یا بازوفیل ها در معرض آنتی ژن قرار بگیرند که باعث تولید IgE ویژه شده است، مجموعه آنتی ژن- آنتی بادی سبب آزاد شدن مواد دارای فعالیت بیولوژیک مانند هیستامین، هپارین، لکوترین ها و فاکتور کموتاکتیک ائوزینوفیلی آنافیلاکسی می شود. این ویژگی یک واکنش آلرژیک است که از طریق اتصال IgE متصل به سلول به آنتی ژن ها که سبب تولید آن شده اند، به وقوع می پیوندد.
خواص و فعالیت های IgD کاملا شناخته نشده است. وزن مولکولی آن 180 دالتون و غلظت آن در پلاسما فقط 2/0% ایمونوگلبولین هاست و در غشای پلاسمایی لنفوسیت B یافت می شود.
مکانیسم عمل
به طور کلی آنتی بادی ها برای حفاظت بدن در برابر عوامل بیگانه به دو شیوه عمل می کنند:1.حمله مستقیم به عامل مهاجم 2. فعال سازی سیستم کمپلمان که این سیستم نیز توسط روش های مختلفی عامل مهاجم را از بین می برد.
عملکرد مستقیم آنتی بادی ها روی عوامل مهاجم؛ آنتی بادی ها با آنتی ژن ها واکنش می دهند. به علت ماهیت دو ظرفیتی آنتی بادی ها و محل های چندگانه آنتی ژنی روی اکثر عوامل بیگانه آنتی بادی ها می توانند عامل بیگانه را به یکی از چند راه زیر غیر فعال کنند:
1. آگلوتیناسیون که در آن ذرات بزرگ مختلفی مثل، باکتری ها و گلبول های قرمز، به واسطه آنتی ژن سطحشان به صورت یک توده به هم متصل می شوند.
2. رسوب که در آن کمپلکس مولکولی آنتی ژن محلول(مثل سم کزاز) و انتی بادی آنقدر بزرگ می شود که نامحلول شده و رسوب می کند.
3. خنثی سازی که در آن آنتی بادی ها، محل های توکسیک عامل آنتی ژنی را می پوشانند.
4. لیز که در آن بعضی آنتی بادی های قوی به غشای سلولی عوامل مهاجم حمله کرده و آنها را پاره می کنند.
سیستم کمپلمان برای عمل آنتی بادی؛ کمپلمان یک واژه کلی است که شامل دستگاهی متشکل از 20 پروتئین می باشد که بعضی از آنه پیش ساز انزیم اند. عامل های اصلی در این دستگاه شامل 11 پروتئین C1 تا C9، B و D می باشند و به صورت طبیعی در پروتئین های پلاسمای خون وجود دارند و مانند بقیه پروتئین ها قادرند از مویرگ به سمت بافت ها خارج شوند. پیش ساز های آنزیمی به صورت طبیعی غیر فعال اند و به طور عمده از طریق مسیر کلاسیک فعال می شوند.
مسیر کلاسیک با واکنش آنتی ژنی –آنتی بادی شروع می شود. یعنی وقتی آنتی بادی به یک آنتی ژن متصل می شود یک بخس خاص واکنش روی ناحیه ثابت آنتی بادی فعال یا برهنه می شود که به نوبه خود مستقیما با مولکول C1 از سیستم کمپلمان ترکیب می شود و ابشاری از واکنش های متوالی به راه می اندازد. این آبشار با فعال سازی پروآنزیم C1 شروع می شود. آنزیم های C1 که فعال شدندف نهایتا سبب فعال سازی مقادیر بیشتری از انزیم ها در مراحل بعدی سیستم می گردند. به طوری که با یک شروع کوچک، یک سری واکنش های تقویت شده بی نهایت بزرگ، به راه می افتد. چندین فرآورده نهایی تشکیل می شود که بعضی از آنها اثرات مهمی برای کمک به جلوگیری از آسیب به بافت های بدن دارند. از جمله 1. اسپونیزاسیون و فاگوسیتوز(C3b)،2.لیز(چند فاکتور کمپلمان وC5b6789)،3. آگلوتیناسیون،4. خنثی سازی ویروس ها،5. کموتاکسی(C5a کموتاکسی)،6. فعال سازی ماست سل ها و بازوفیل ها(C3a,C4a,C5a)،7. اثر التهابی.
نوترکیبی ژن های ایمونوگلبولین
یک پستاندار نظیر انسان، قادر به تولید میلیون ها ایمونوگلبولین مختلف با ویژگی اتصالی متفاوت می باشد. در حالی که زنوم انسانی تنها حدود 35000 ژن دارد. نوترکیبی به موجود زنده این امکان را می دهد که انواع فوق العاده زیادی از انتی بادی ها را از یک ظرفیت محدود DNA کد کننده، تولید نماید. مطالعه مکانیسم نوترکیبی، ارتباط نزدیکی را با جابجایی DNA نشان داده و مطرح می نماید که ممکن است ایجاد این سیستم برای تولید آنتی بادی، حاصل یک تهاجم ترانسپوسون ها به سلول های اجدادی باشد. در این جا برای شرح نحوه ایجاد تنوع آنتی بادی از ژن های انسانی کد کننده پروتئین های کلاس G(IgG) استفاده می کنیم؛ ایمونوگلبولین ها شامل دو زنجیره پلی پپتیدی سنگین و سبک اند که زنجیره سبک دارای دو خانواده مجزا به نام های کاپا و لامبدا است که از نظر توالی موجود در نواحی ثابت قدری با هم متفاوت اند. ژن های مربوط به این پلی پپتیدها در داخل قطعاتی تقسیم شده و ژنوم حاوی دستجاتی با انواع متعدد هر قطعه می باشد. با اتصال یک نوع از هر قطعه، یک ژن کامل تولید می گردد.
در سلول های تمایز نیافته اطلاعات موجود برای کد نمودن زنجیره کاپا در داخل 3 قطعه مجزا قرار دارند. قطعه V، 95 ریشه اسید آمینه ابتدایی ناحیه متغیر، قطعه J بقیه 12 ریشه ناحیه متغیر(اتصالی) و قطعه C ناحیه ثابت را کد می کنند. ژنوم دارای حدود 300 قطعه V متفاوت، 4 قطعه J مختلف و یک قطعه C می باشد. وقتی یک سلول بنیادی در مغز استخوان تمایز یافته و به لنفوسیتB بالغ تبدیل می شود، یک قطعه V و یک قطعهJ توسط یک سیستم نوترکیبی تخصص یافته در کنار یکدیگر قرار می گیرند. در طی این حذف برنامه ریزی شده، DNA مداخله گر دور ریخته می شود. احتمال 1200 نوع ترکیب V-J وجود دارد. با ایجاد تغییر بیشتر در این توالی در محل اتصال V-J، کل تنوع به اندازه 5/2 برابر بیشتر شده و بدین ترتیب 3000 ترکیب مختلف V-J قابل ایجاد است. اتصال نهایی ترکیب V-J به ناحیه C، همراه با واکنش اسپلایینگ* RNA بعد از رونویسی می باشد.
درست بعد از هر قطعه V و درست قبل از هز قطعه J، توالی پیام نوترکیبی(Recombination Signal Sequences) وجود دارد. پروتئین هایی به نام های RAG1, RAG2 به این توالی متصل می شوند(Recombination Activating Gene). این پروتئین های RAG ایجاد یک شکست دو رشته ای را بین توالی های پیام و قطعات V (یاJ) کاتالیز می کنند، که قرار است به یکدیگر اتصال یابند. سپس این قطعات V,J با کمک کمپلکس دیگری از پروتئین ها به یکدیگر متصل می گردند.
ژن های مربوط به زنجیره های سنگین و زنجیره های سبک لامبدا، با فرایند های مشابهی ایجاد می شوند. برای هر زنجیره سنگین قطعات ژنی بیشتری نسبت به زنجیره های سبک، با بیش از 5000 ترکیب ممکن وجود دارد. از آنجایی که هر زنجیره سنگین می تواند با هر زنجیره سبکی ترکیب شده و تولید یک ایمونوگلبولین نمایدف هر انسانی دارای حداقل 5/1 میلیون مولکول IgG ممکن می باشد. به علت اینکه توالی های V در طی تمایز لنفوسیتB در معرض مقادیر بالای جهش قرار دارد، تنوع بیشتری حاصل می شود. هر لنفوسیتB تنها یک نوع آنتی بادی تولید می کند، ولی دامنه آنتی بادی های تولیدی توسط سلول های مختلف، بسیار زیاد می باشد.
*فرایندی که طی آن اینترون ها از رونوشت اولیه برداشت شده و اگزون ها به یکدیگر متصل و ایجاد توالی پیوسته ای می کنند که یک پلی پپتید وظیفه دار را مشخص می کند.
منابع:گایتون-هال، فیزیولوژی، ج1.کوئیرا، بافت شناسی پایه. لنینجر بیوشیمی ، ج1و2
